Piegaro è stata fondata nel 290 a. C. dai Romani in una zona precedentemente abitata. Nel medievo rimase sotto Chiusi, finché Federico II non la cedette ai Conti di Marsciano nel 1240 e si fondò in libero comune. Successivamente si legò a Perugia e più tardi entrò a far parte dello Stato Pontificio.Fin dal Medioevo è famosa per la sua lavorazione del vetro, della quale rimane oggi un medio-grande stabilimento industriale, organizzato in cooperativa.
Nel territorio di Piegaro, sul confine verso l’Orvietano, merita una visita il Castello di Greppolischieto, nella zona di Tavernelle, il Santuario della Madonna di Mongiovino, edificio rinascimentale (1513-1553) con portale in pietra arenaria, a pianta centrale con cupola ottagonale e ricchi affreschi di Niccolò Circignani, Arrigo Fiammingo e Giovan Battista Lombardelli ed un caratteristico ciclo di dipinti rappresentante la storia miracolosa del santuario, e a Colle S. Paolo, la Parrocchiale con una cripta romanica del X sec e sei absidi. 
Interessante anche il complesso fortificato dell’ex-Abbazia Benedettina dei Sette Frati presso Pietrafitta, il Castello di Cibottola un borgo medioevale ormai abbandonato, situato a pochi chilometri dal centro storico di Piegaro e
Castiglion Fosco, anch'esso un piccolo borgo medioevale arroccato sul declivio di un colle e immerso tra il verde degli ulivi, delle querce e dei castagni.
